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粤港澳中枢神经再生研究院陈功课题组在《自然通讯》发文

字体: 2020年03月02日 浏览量: 次 来源: 粤港澳中枢神经再生研究院 作者: 陈功 发布:新闻中心

2月27日,暨南大学脑修复中心主任陈功领导的研究小组在《自然通讯》(Nature Communications, IF=11.878)上发布研究成果(https://www.nature.com/articles/s41467-020-14855-3)。该小组开发了一种新型基因疗法,可在亨廷顿舞蹈症(HD)小鼠模型中再生新神经元来达到运动功能修复和生命延长。

亨廷顿舞蹈症(HD)是一种罕见病,其特征是异常运动舞蹈症,是由亨廷顿基因(Htt)突变引起大脑纹状体区域的神经退行性病变所致。在这项亨廷顿舞蹈症小鼠模型的研究中,陈功博士及其同事报道了被NeuroD1和Dlx2 AAV感染的纹状体星形胶质细胞中有80%直接转化为GABA能神经元,而其他的星形胶质细胞能够分裂增殖从而补充自身,不会发生胶质细胞的缺失。新转化而来的神经元都具有电生理功能,并且能够与其他神经元形成功能性突触连接。

他们进一步证明,新产生的神经元可以将它们的轴突投射到正确的目标区域,表明已经整合到了大脑神经环路之中。陈功说:“这项研究最令人兴奋的发现是在基因治疗后,HD小鼠不仅运动功能明显恢复,而且其寿命也显著延长。这种在脑内直接把胶质细胞原位转化为神经元的新型神经再生技术比外源性干细胞移植方法具有很大的优势,不仅神经再生的效率很高而且没有免疫排斥反应。”

陈功团队的前期工作发现,NeuroD1产生的神经元主要是谷氨酸能兴奋性神经元,这种神经元占人脑总神经元的80%以上,是大脑活动的主要驱动力。因此,理论上运用NeuroD1介导的基因疗法有可能治疗许多的大脑损伤与疾病。但是,HD恰恰是由另外一种GABA能抑制性神经元的病变引起的,这种GABA能神经元占病变脑区纹状体内神经元的90%以上。

为了再生GABA能神经元,研究团队将NeuroD1与另一种转录因子Dlx2结合在一起,成功地将纹状体内星形胶质细胞转化为GABA能神经元,因Dlx2是已知的在早期大脑发育时产生GABA能神经元的重要转录因子。“这里值得一提的是,我们使用了腺相关病毒(AAV)载体来开发将来有可能用于治疗HD的新型基因疗法,因为AAV载体已经被美国FDA和欧洲EMA批准在许多临床试验中使用”,本文的第一作者吴政博士解释了采用AAV基因疗法的初衷。

陈功是利用大脑内源性胶质细胞通过表达神经转录因子来直接再生功能性新神经元的早期研究者之一。2014年,他在华盛顿神经科学年会上主持了世界上首个“In Vivo Reprogramming” (在体重编程)的专题报告会。最近,陈功团队还在世界上首次报道了在非人灵长类动物的大脑中成功实现这种将星形胶质细胞原位转化为神经元的新技术(Ge et al,BioRxiv,2019)。

星形胶质细胞(绿色)环绕着新转化而来的神经元(红色)

据了解,本次研究除陈功博士和吴政博士外,研究团队还包括宾夕法尼亚州立大学的Matthew Parry、侯晓逸、王辉、Rachel Cain、裴子菲、陈昱晨、郭梓园、Sambangi Abhijeet;以及暨南大学的刘敏慧。王辉是东南大学的访问学者。

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(粤港澳中枢神经再生研究院)

责编 :杜明灿

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